流動化學究竟能給你帶來什么？看看專家什么說
研究背景 流動化學是合成有機化學中的***門學科。流動化學的四大特性： 高效的傳質 大比表面積的換熱 極少反應量更安全 快速放大 這四大特性讓流動化學脫穎而出，成為化學***和化學工程師的新寵。 本文介紹了來自阿姆斯特丹大學流動化學專業大咖Timothy No?l教授團隊***新綜述，介紹連續流背后的原理及***流行的應用案例和研究方向。該綜述將幫助研究人員對流動化學技術有更加深刻的理解，文章中還詳細介紹了眾多實用案例。 本篇精彩內容將分為四大部分給大*********介紹。
突破傳統傳質障礙 對于合成有機化學***來說，流動化學的第***個也是***有效的優勢是高效傳質。傳質決定了反應混合物的混合程度：傳質越好，混合就越有效。傳質在多相反應的情況下尤其重要，例如***種試劑需要從***相通過擴散遷移到另***相的氣液反應。 Case1 突破氣液傳質限制 No?l 和同事報道了通過氫原子轉移光催化作用，利用氣態輕質烴（即甲烷、乙烷、丙烷、異丁烷）進行光催化 Giese 型烷基化。 圖1 微流技術改善了氣液傳質，可用于氣態輕烴的烷基衍生化 圖1 微流技術改善了氣液傳質，可用于氣態輕烴的烷基衍生化。 作者利用了 十鎢酸陰離子 (DT, W10O32 4?)) 作為***種多功能且廉價的多金屬氧酸鹽的氫原子轉移 (HAT) 光催化劑：這種催化劑在紫外光照射下激活后，可以均裂 C(sp3)–H 鍵，產生 C- 中心自由基，隨后可用于各種合成目的。 但氣態烷烴的活化具有挑戰性，因為它們在共同溶液中的溶解度有限，目標化學反應特別緩慢。 作者通過采用流動化學來解決這***挑戰：通過使用簡單的背壓調節器增加反應器中的壓力，氣態烷烴可以被迫進入液相，從而增加氣體成分的 C(sp3)-H 鍵激活的幾率。同時，微通道天然的微小尺寸，使得反應的傳質更好。 烯烴1.1的CD3CN：H2O (7:1)混合溶劑的溶液在十鎢酸四丁基銨和甲烷(20當量)存在下，在45巴壓力下用紫外光(365 nm，150W)照射，停留時間 6 小時后得到產率為 42%的相應的甲基化產物1.2，這在傳統的間歇式反應器中是不可能的。 Case2 與閃速化學***樣飛快 2016 年，Yoshida、Kim 及其同事，利用以高度受控的方式進行極快的反應，高選擇性獲得目標產物的閃速化學這***概念，超越了非常快速的陰離子 Fries 重排，對鄰位氨基甲酸碘苯酯進行化學選擇性官能化（圖 2）。 圖 2 鄰位氨基甲酸碘苯酯選擇性官能化 當化合物 2.1 受到碘/鋰作用時交換得到中間體2.2， 中間體2.2在室溫下可以快速進行陰離子Fries重排得到化合物 2.3。 為了超越這種重排并用親電試劑進攻中間體 2.2 的鄰位，作者開發了***種芯片微反應器。其體積僅為25納升使得混合時間極快（低至 330 ms）。這對于用合適的親電子試劑猝滅 2.2 以在其過早重排之前產生 2.4 至關重要。當將混合時間延長至毫秒范圍時，選擇性有利于產物 2.3。 總體而言，流動化學可以引導反應選擇性，使其有利于分子間反應而不是分子內反應，而這在釜式反應中是不可能的。 Case3 關鍵中間體在線生成與消耗 默克公司的科學***，報告了采用流動化學來解決用于合成 verubecestat (MK-8931)時關于傳質相關的問題。 圖 3 . 流動化學技術可以避免在合成3.3時的快速去質子化 在他們***初的合成方法中，通過在低溫條件下使化合物3.1的有機鋰化合物與磺酰胺3.2反應，以中等的產率（73%）制備關鍵中間體3.3。 這種中等收率的原因是由于混合效率低下引起的。事實上，***旦陰離子 3.4? 形成，對于混合時間長于反應時間的反應來說，它往往會過度反應，將 3.2 去質子化得到 3.5?。這***終會導致選擇性和產量下降。 通過采用連續流反應器，并在其中加入不同的靜態混合元件，通過強化傳質，將控制親電試劑的快速去質子化而將選擇性轉向所需的產物3.3。 高效傳熱 微通道的高比表面積使得傳熱比傳統反應器(如圓底燒瓶)更有效。高效傳熱可以防止產生熱點，減少熱失控的危險。微反應器高效傳熱行為可以使化學***能夠精確控制反應的溫度，從而提高化學選擇性和更安全地處理放熱反應，如硝化，鹵化和有機金屬基反應。 Case1 室溫下獲得二芳基碘鎓鹽 No?l及其同事報道了***種在流動條件下安全、可擴展地合成三氟酸二氮化碘銨的方法。在許多芳基化反應中，二芳基碘鎓鹽被廣泛用作芳基親電源，然而，該反應是高度放熱的，在大規模進行時存在重大的安全風險。 圖4. 流動條件下安全、可擴展地合成三氟酸二氮化碘銨的方法 采用微通道連續流工藝，放熱反應的熱交換效率高，可以將反應產生的熱量快速轉移，讓反應可以安全進行。 通過這種方式，在停留時間從2秒到60秒不等和室溫條件下，作者從各種富電子和缺電子的芳烴中以克***的規模獲得了不同二芳基碘鎓鹽。 Case2 格式試劑在線生成與消耗 Alcazar等人報道了在40°C下，使用鎂填充床反應器直接制備格氏試劑。這種類型的合成可以在室溫流動條件下輕松實現。 圖5. 格氏試劑合成與鐵催化的交叉偶聯反應相結合以形成C（sp）–C（sp3）鍵 該方式的使用可以在線生成格氏試劑溶液，并在隨后的轉化中立即消耗掉，還可以避免這種危險中間體的儲存帶來的危險。 Case3 輕松掌控過熱反應 在流動反應器中增強傳熱的另***個好處，是能夠在增加的壓力下處理過熱反應，即將反應溫度升高到常壓下沸騰溫度以上。 圖6. 魯非那酰胺前體在過熱條件下的5步流動合成的示意圖 魯非那酰胺（rufinamide）的合成受益于這種過熱效應。通過2，6-二氟芐基疊氮化物6.3與合適的親偶極分子的1，3-偶極Huisgen環加成形成1，2，3-三唑前體6.5是合成魯非那酰胺的關鍵步驟。 Mudd和Stevens利用無毒且廉價的(E)-甲基3-甲氧基丙烯酸酯6.4作為親偶極試劑，獲得了所需的1，4-環加合物。然而，這種方法需要28小時的反應時間才能在135°C和無溶劑條件下實現完全轉化，這就造成了在釜式生產過程中伴隨溶劑汽化和壓力增加的失控分解的安全問題。 No?l和Hessel提出了***種在210°C和69 bar反應條件下強化的方法，該條件下顯著提高了反應速率，僅在10分鐘的停留時間內就獲得了目標1，2，3-三唑前體6.5。 反應安全 除了微反應器的快速傳熱和傳質技術外，由于反應器體積小和反應條件的精確控制，該過程的整體安全性大大提高。 危險反應，甚至在常規條件下不可能的反應，可以在流動條件下以相對較低的風險進行，例如涉及有毒、高活性氣體和爆炸性試劑的反應。 讓我們***起看看流動化學如何為危險反應保駕護航。 Case1 氧氣催化氧化Csp3–H 鍵 在現代合成實驗室中，有毒和危險氣體的使用受到高度限制。為了進行基于氣體的轉化并獲得良好的結果，需要具有多個探測器的專用高壓氣體反應器。傳統的釜式反應中不鼓勵直接使用分子氧作為簡單的綠色氧化劑。 No¨el等人開發了***種簡單、選擇性和安全的十鎢酸鹽光催化好氧氧化C(sp3)–H鍵的方法。通過泰勒循環模式，可以獲得3400至9000 m2 /m3的典型界面面積，從而實現氧氣和液體溶液之間的理想混合。 圖7. 十鎢酸鹽介導的C(sp3)–H與氧氣在連續流動中氧化 氧氣和液體物料泵入連續流光反應器中，在90分鐘的停留時間和5 mol%的TBADT負載量內，作者證明了青蒿素可以用這種方法以59%的產率，轉化為其天然衍生物青蒿素酮-9。 此外，大多數活化和未活化的脂族鍵（30個實例），如（?）-氨溴化物14.3、孕烯醇酮乙酸酯14.4、桉樹醇14.5和（+）-sclareolide 14.6，可以以中等至優異的產率（43–91%）選擇性氧化。 Case2 安全處理不穩定、高活性的反應中間體三氧化二氮 除了安全處理流動中的有毒試劑外，微通道連續流技術還在處理不穩定、高活性的反應中間體有很大的優勢。 三氧化二氮（N2O3）是***種強大的亞硝化試劑，具有很高的原子經濟性，但它僅在低溫條件下和NO氣氛下穩定。此外，純N2O3的亞硝化速度快，放熱程度高，這限制了其在實驗室和工業中的使用。 ***近，Monbaliu等人開發了***種用于合成和使用無水N2O3溶液的連續合成工藝，***大限度地減少了與這種有毒氣體和放熱反應相關的安全問題。 圖8. 用于生成N2O3連續流動示意 作者使用NO和O2作為起始物料的流動裝置。然后開發了***種流動化學合成方法，以中等至優異的產率（54–99%）合成兩種類型的N-雜環（即苯并三唑15.1和3-取代的糖苷酮，該方法拓展了>30個實例）。 Case 3 不穩定重氮鹽- 原位生成與消耗 重氮鹽通常不穩定，在合成、轉化過程中會產生大量氮氣，在批量生產中擴大規模可能會引發許多安全問題。 諾華的化學***報告了***種多步驟連續流程合成2H -吲哚的方法。 圖9. 吲唑連續流動合成 研究人員***先以氨基醛為合成原料，使用用三氟乙酸和亞硝酸鈉生成重氮鹽，重氮鹽再與疊氮化鈉在較低溫度下反應得到疊氮化合物。生成的疊氮化合物未經分離，直接與胺通過兩個10 mL銅圈進行環化反應，得到純度為94%、收率為95%(總收率為86%)的吲哚唑。在后續步驟中無需額外純化即可獲得高質量的目標化合物。 快速放大 在大規模生產中使用流動化學與傳統的批量化學相比有幾個優點，其中包括在不犧牲反應性能的情況下更容易將實驗室規模的反應適應于更大規模的生產。 有兩種方法可用于擴大流動化學反應的規模:增加數量和增加尺寸。增加數量涉及到增加微反應器中通道的數量，而增加尺寸則涉及到增加通道的長度和/或直徑。 這些策略可以用微反應器體積的數學公式來描述，其中V、N、L和D分別代表反應器的體積、通道數量、通道長度和通道直徑。 Case 1 瑞德西韋關鍵糖基化中間體的快速放大策略 瑞德西韋是美***FDA批準的第***種COVID-19藥物，瑞德西韋的合成途徑始于鹵代吡咯基三嗪胺與芐基保護的D
